Titre de l’étude

Reevaluation of systemic early neuromuscular blockade (ROSE) clinical trial: Early neuromuscular blockade in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2019;380:1997-2008.

Question évaluée

Savoir si une curarisation précoce, les 48 premières heures, améliore la survie à J90 des patients avec un SDRA modéré ou sévère.

Type d’étude

Etude randomisée multicentrique menée dans 48 unités de réanimation ou d’urgences des états unis du réseau PETAL (Prevention and early treatment of acute lung injury clinical trials network) du National Heart, Lung, and Blood institut).

Population étudiée

Patients de plus de 18 ans présentant un SDRA modéré ou sévère évoluant depuis moins de 48 heures aux urgences ou en réanimation et défini par une SpO2 ou un PaO2/FiO2 < 150 mmHg avec une PEEP < 8 cmH2O avant optimisation de la ventilation. Etaient, entre autres, exclus les patients qui avaient bénéficiés d’une curarisation continue antérieure à l’inclusion. De même, étaient exclus les patients qui s’amélioraient entre l’inclusion et la randomisation avec un seuil de PaO2/FiO2 > 200 mmHg.

Méthodes

Protocole

Etude randomisée contrôlée en ouvert avec un bras interventionnel limité à l’imposition d’une curarisation continue de 48h par cisatracurium avec une sédation profonde (algorithme de l’étude ACURASYS) et un bras contrôle avec une prise en charge laissée libre sous réserve d’une stratégie avec une PEEP haute dans les deux bras (algorithme de l’étude ALVEOLI). Il y avait la possibilité d’arrêter la curarisation en cas d’amélioration importante de PaO2/FiO2. Une sédation légère était recommandée dans le bras contrôle. A noter que le recours au DV était libre avec un délai souhaité de 12 heures après randomisation. La curarisation était possible dans le bras contrôle si la pression de plateau excédait 30 cmH2O. L’effectif était calculé pour montrer la supériorité du bras interventionnel avec une réduction attendue de mortalité de 35% dans le bras contrôle à 27% dans le bras interventionnel avec une puissance à 0.9.

Critères de jugements

Principal : Mortalité hospitalière à J90

Secondaires : L’évolution des dysfonctions d’organes, le temps passé sans ventilation mécaniques ou hors des soins critiques. Les indicateurs des potentiels effets adverses sur les fonctions motrices comme du barotraumatisme, auxquels se rajoutent différentes mesures de la qualité de vie, du handicap et des fonctions cognitives à 3, 6 et 12 mois.

Principaux résultats

L’étude a duré 28 mois, de 2016 à 2018. Elle a évalué 4848 patients dont 1006 ont été inclus, 501 dans le bras curarisation et 505 dans le bras contrôle. Les principales causes de non-inclusions étaient une curarisation préalable (655 patients) et l’amélioration avant randomisation (658 patients). Le délai de randomisation était de 7,6 heures après les critères d’inclusion. La compliance au protocole était élevée et comparable dans les deux bras, à plus de 85% pour la ventilation mécanique et globalement de l’ordre de 75%. La curarisation était effective 47,8 heures sur les 48 premières heures dans le groupe interventionnel. La mortalité à J90 n’était pas différente dans les deux bras, 42,5% dans le bras interventionnel et 42,8% dans le bras contrôle. L’étude a été interrompue pour futilité à la deuxième analyse intermédiaire.

Paramètres cliniques

Les caractéristiques des deux groupes étaient comparables à l’inclusion tant sur l’étiologie (76,5 % et 73,5% de pneumopathie ou inhalation dans le groupe interventionnel ou contrôle respectivement) que sur la sévérité des dysfonctions d’organes ou des modalités de ventilation. A J28, la mortalité (36,7% et 37,0%), les jours sans ventilation ou hors des soins critiques ne sont pas différents. La sédation était légère les 48 premières heures dans moins de 40% des patients du groupe contrôle. A noter que 86 patients du groupe contrôle (17%) ont été curarisés dans les 48 premières heures.

Paramètres ventilatoires et hémodynamiques

Il n’y a pas de différence notable entre les deux groupes sur l’évolution de PaO2/FiO2, du niveau de PEEP ou de la balance hydrique. Le recours au DV a concerné 15,8% des patients et était comparable dans les deux groupes. A noter que le DV était réalisé sans curarisation dans la majorité des patients du groupe contrôle (56%). Les effets adverses étaient comparables hormis une plus grande incidence des événements indésirables cardiovasculaires graves dans le groupe interventionnel.

Commentaires

L’étude ne confirme pas les résultats de l’étude ACURASYS alors que les mortalités à J90 sont similaires dans les groupes contrôle des deux études (42,8% pour cette étude et 40,7% pour ACURASYS).

Points forts

Le suivi de multiples mesures de la qualité de vie, du handicap et des fonctions cognitives à 3, 6 et 12 mois chez un nombre élevé de patients avec un SDRA modéré ou grave qui ont bénéficiés d’une prise en charge homogène de la ventilation mécanique précoce grâce à une compliance élevée au protocole est une source précieuse d’information. En particulier, ces données tendent à montrer l’absence d’effet adverse à moyen termes sur la fonction motrice des patients curarisés en continus sur une courte période de 48 heures. Cependant, le nombre plus important d’événements adverses cardiovasculaires sévères dans le groupe interventionnel impose aussi la prudence quant à l’usage d’une curarisation par cisatracurium associée à une sédation profonde.

Points faibles

Ils sont inhérents aux choix méthodologiques imposés pour assurer une intervention la plus précoce possible. Cet objectif conduit principalement à limiter l’optimisation de la ventilation avant inclusion avec un risque potentiel de stratification du SDRA moins robuste. A cette contrainte se surajoutent d’autres choix qui limitent la portée de ce travail pour clarifier les résultats de l’étude ACURASYS. Il s’agit ici d’une étude en ouvert alors qu’ACURASYS était en double aveugle ce qui peut engendrer un biais. De plus il existe un nombre important de patients exclus, dont 655 (17%) sur les 3840 patients exclus l’ont été car recevant déjà un NMBA. En particulier, l’absence du suivi de la désynchronisation patient-machine ou des marqueurs de l’inflammation (en particulier, l’analyse des dosages de l’IL6 a été écartée pour hâter la publication du travail). De même, l’impact sur la mortalité tardive des patients SDRA des stratégies de ventilation mécanique (PEEP élevée ou non, ventilation partielle rapide ou non) ou la place du recours au DV précoce, ici parcimonieux, restent ouvert à discussion.

Commentaire général sur le fond

Ce travail confirme que la prise en charge d’un patient en SDRA s’intègre dans une stratégie globale. Les potentiels bénéfices d’une curarisation précoce apparaissent contrebalancés par ses contraintes en termes de profondeurs de sédation et de potentiels effets adverses cardiovasculaires de telle sorte que cette adjonction n’apparait pas suffisante pour modifier le pronostic.

Conclusions et implications pour la pratique

A l’issu de ce travail, il n’apparait plus légitime de recommander systématiquement en routine l’usage des curares à la phase précoce du traitement d’un SDRA modéré ou sévère. Le recours à la curarisation doit rester subordonné à l’obtention d’un bénéfice sur la conduite d’une stratégie globale du traitement du SDRA. Par exemple, pour limiter les phénomènes d’asynchronie (double déclenchement notamment) ou le barotraumatisme.

Références

ACURASYS : Neuromuscular blockers in early acute respiratory syndrome N Engl J Med 2010; 363 :1107-16.

ALVEOLI : Higher versus lower positive End-Expiratory pressures in patients with acute respiratory distress syndroma. N Engl J med. 2004 ; 351 :327-336.